Hörnsten för terapi belysad orsak till allvarlig ärftlig sjukdom

Allvarlig ärftlig sjukdom: upptäckt orsak till AEC-syndromet

Forskare från Tyskland och Italien har upptäckt orsaken till en allvarlig ärftlig sjukdom. Det livshotande ankyloblepharon ectodermal dysplasia-clefting syndromet (AEC syndrom) orsakas därför av patologiska proteinaggregat. De nya resultaten kan utgöra grunden för en kausalbehandling.

Stiftelsen för utveckling av nya terapeutiska metoder

Mutationer i p63 protein leder till ett antal sjukdomssyndrom, men ingen är lika allvarlig som AEC syndrom, enligt ett uttalande av Goethe-universitetet i Frankfurt am Main.Forscher Frankfurts universitet, universitetet i Neapel har nu upptäckt att detta Syndromssjukdomar som Alzheimers, Parkinsons eller ALS är mer likartade än andra p63-baserade syndrom. Med sitt arbete som publicerades i tidningen "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS), lagde de grunden för utvecklingen av nya terapeutiska metoder.

Forskare har upptäckt orsaken till en allvarlig ärftlig sjukdom. Det dödliga AEC-syndromet orsakas därför av patologiska proteinaggregat. De nya resultaten kan utgöra grunden för en kausalbehandling. (Bild: Sven Hoppe / fotolia.com)

Störningar vid embryonisk utveckling

Många sjukdomar är baserade på genetiska abnormiteter som leder till felfunktion av proteiner. Ett välkänt och väl studerat exempel är tumörsuppressorn p53, vars inaktivering är en av de första stegen i utvecklingen av cancer.

I motsats härtill leder mutationer av det besläktade proteinet p63 till en grupp syndrom som kännetecknas av störningar i embryonisk utveckling.

p63 verkar som en transkriptionsfaktor i epidermala stamceller och reglerar deras utveckling och proliferation.

Mutationer i ett specifikt område av proteinet orsakar livshotande ankyloblepharon ectodermal dysplasia-clefting syndrom (AEC syndrom).

Barn föds med kluven läpp och gommen

AEC syndrom, som också är känd under beteckningen Hay-Wells syndrom "är en autosomalt dominant sjukdom", står det på portalen för stödgruppen ektodermal dysplasi E.V ...

Sjukdomen kännetecknas bland annat av det faktum att barn föds med klyftig läpp och gom och förluster av epidermis (erosioner), jämförbara med svåra brännskador.

"Huvudhåret hos de drabbade är tunt och luddigt. Ögonfransar är glesa eller helt frånvarande. Spikarna kan saknas eller missbildas ", skriver självhjälpsgruppen.

Och: "Vissa sufferers lider av kronisk hårbotten dermatit, vilket är mycket svårt att behandla och kan leda till ärr och håravfall."

Individuella symtom på sjukdomen kan kirurgiskt repareras eller lindras. Ett tillvägagångssätt vid behandlingen av ursprunget var dock tidigare omöjligt på grund av bristen på förståelse för de muterade p63-molekylerna.

Ny väg till en lovande behandling

Mutationerna som orsakar AEC-syndromet begränsas till två domäner av p63 och överlappar inte de andra p63-associerade syndromen.

Dessa domäner anses vara plattformar för protein-protein-interaktioner, och så har man antagit att sjukdomen utlöses av en förlust av bindande partners.

"I stället, kunde visas att mutationerna för att exponera hydrofoba aminosyrasekvenser att resultera, och dessa ackumuleras i cellen och stora, ostrukturerade komplex form", förklarar Prof. Volker Doetsch Institutet för biofysikalisk kemi, Goethe-universitetet.

På så sätt förlorar mutanten p63 sina funktioner som stamcellsfaktor. Liknande typer av proteinaggregat är också orsaken till andra sjukdomar, såsom Alzheimers, Parkinsons eller ALS.

För att förtydliga den nya mekanismen i detalj var många olika biokemiska, biofysiska och cellbiologiska metoder samt en musmodell av syndromet nödvändiga.

En framgång som endast var möjligt genom det nära och tvärvetenskapliga samarbetet med gruppen av professor Caterina Missero vid universitetet i Neapel.

Dessutom kunde forskarna visa att p63 återfår sin funktion genom att lösa aggregaten. Detta öppnar en ny väg till lovande behandling av orsakerna till AEC-syndromet. (Ad)